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Zwerge
mit großem Potenzial
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für Ärzte von
sanofi-aventis
Zwerge
mit großem Potenzial
Winzige Partikel mit ein paar tausendstel
Millimetern Durchmesser sind dabei,
die Medizin zu verändern. Laboruntersuchengen
werden einfacher, Computer- und Magnetresonanztomographie
besser und Arzneistoffe werden dorthin
transportiert, wo sie ihre heilende
Wirkung entfalten sollen. Schöne
neue Welt?
Seit der Erfindung des Rastertunnelmikroskops
Anfang der 80er Jahre kann man einzelne
Atome und Moleküle tatsächlich
sehen, anfassen und bewegen. Auf dem
Boden dieser Erkenntnis entwickelte
sich die Nanoforschung, die seither
auch die Medizin verändert. Dabei
konzentrieren sich die Anwendungen
in der Nanomedizin auf vier Schwerpunkte:
Nano-Medikamente und nanostrukturierte
Oberflächen in der Therapie sowie
Nanopartikel in Diagnostik und Analytik.
Alles
Nano?
Nanopartikel bezeichnen einen Verbund
von wenigen bis einigen tausend Atomen
oder Molekülen. Der Begriff „Nano“
leitet sich aus dem Griechischen „nanos“,
der Zwerg, ab. Präziser ausgedrückt,
bezieht sich der Name Nanopartikel
auf Partikelgrößen, die
typischerweise bei einigen Nanometern
liegen (1 nm = 10-9 m = 1 Milliardstel
Meter). Als obere Grenze gelten hundert
Nanometer – einer Größe,
wie sie Bauelemente für Chips
in der Mikroelektronik aufweisen.
Nanotechnologie
ist an der Schnittstelle zwischen
Physik, Chemie und Molekularbiologie
angesiedelt und erforscht, wie Materie
im Nanobereich funktioniert. Entscheidend
für die Nanotechnologie ist die
verblüffende Verschiebung des
Verhältnisses aus Volumen und
Oberfläche. Normalerweise ist
die Oberfläche klein und das
Volumen eines Gegenstandes groß.
In der Nanowelt ist es umgekehrt.
Ein Tropfen Flüssigkeit mit Nanopartikeln,
wie er in der Nano-Krebstherapie eingesetzt
wird, weist die Oberfläche eines
Tennisplatzes auf.
Nanos
in Sonnencreme
Ein anschauliches Anwendungsbeispiel
für den Einsatz von Nanopartikeln
findet sich in Sonnencremes. Hier
wird fein verteiltes Titanoxid und
Zinkoxid als physikalischer Lichtschutzfilter
eingesetzt. Die Partikel sind so winzig,
dass sie kein sichtbares Licht aufnehmen
und deshalb mit bloßem Auge
nicht zu erkennen sind. Man braucht
schon ein Rasterelektronenmikroskop,
um die winzigen nur wenige Nanometer
großen Teilchen zu erkennen.
Sie ermöglichen Sonnencremes
mit sehr gut verträglichen physikalischen
Lichtschutzfaktoren - ohne kosmetisch
unerwünschte Nebeneffekte.
Nanobasierte
Medikamente
Bei Medikamenten hat die Nano-Ära
gerade erst begonnen. Eine Studie
des Bundesministeriums für Bildung
und Forschung (BMBF) kam 2003 zum
Ergebnis, dass schon in den Jahren
2010 bis 2015 nanobasierte Medikamente
zum medizinischen Alltag gehören
werden. „Die Nanomedizin hat
sich in den letzten Jahren stürmisch
entwickelt. Das wird sich auch in
der Arzneimittelentwicklung niederschlagen“,
bestätigte auch der Nanoexperte
Professor Dr. rer. nat. Wolfgang M.
Heckl (siehe Interview), Generaldirektor
des Deutschen Museums in München.
Bereits
heute ist in der Forschung und Entwicklung
von sanofi-aventis in Frankfurt eine
Nano-Mühle im Einsatz. Mit ihr
werden Wirkstoffe extrem feiner Körnung
hergestellt, die besser löslich
sind und somit eine hervorragende
Bioverfügbarkeit aufweisen (siehe:
„Extrem feine Körnung“).
Tatsächlich hat sanofi-aventis
bei der Entwicklung mikrofeiner Medikamente
lange Erfahrung: So wurde in den achtziger
Jahren das orale Antidiabetikum Euglucon®
(Glibenclamid) „mikronisiert“.
Im Ergebnis konnte mit einer verkleinerten
Partikelgröße die Wirkstoffmenge
reduziert werden – bei gleicher
klinischer Wirkung und besserer Verträglichkeit.
War Euglucon® zuvor als 2,5 und
5 mg Tabletten erhältlich, reichten
nach der Mikronisierung 1,75 und 3,5
mg.
Nanopartikel
als Transporter
In die Arzneimitteltherapie setzt
die Nanotechnologie auch auf folgenden
Effekt: Umgibt ein Mantel aus Nanopartikeln
die Wirkstoffe, sind sie oft besser
löslich oder weniger toxisch.
Auch die Effektivität der Medikamente
kann so erhöht werden, weil sie
an den Wirkort transportiert und erst
dort freigesetzt werden.
Auf
diese Weise werden zytostatische Substanzen
gezielt in Tumorzellen geschleust.
Mit Hilfe von Liposomen ist es möglich,
die meist lipophilen Wirkstoffe in
der hydrophilen Umgebung des Organismus
unbeschadet an ihren Wirkort zu bringen.
Liposomen sind nach außen hin
von einer hydrophilen Schicht umgeben,
während sie im Inneren eine lipophile
Substanz einschließen, beispielsweise
das Anthracyclin Doxorubicin. Liposomales
Doxorubicin ist in Europa bereits
auf dem Markt.
Um
die Anthracyclin-beladenen Liposomen
vor dem Angriff des Immunsystems zu
schützen, tragen sie auf ihrer
Außenseite Polyethylenglykol
als Schutz. Ein weiteres Beispiel
für Medikamente, die den Wirkstoff
im Nanoformat enthalten, ist das Antimykotikum
Amphotericin B, das bei systemischen
Pilzinfektionen eingesetzt wird. Um
die Nebenwirkungen zu mindern, wurde
der Arzneistoff in Liposomen eingelagert.
Da Liposomen aufgrund ihrer Größe
nicht über die Nieren ausgeschieden
werden, ist die Nephrotoxizität
im Vergleich zu freiem Amphotericin
B deutlich geringer. Die winzigen
Partikel werden überwiegend biliär
eliminiert.
Ein
weiteres Anwendungsfeld für Nanotechnologie
stellen Knochenersatzmaterialien dar:
Nanopartikeln aus Hydroxylapatit bilden
aufgrund ihrer großen Oberfläche
eine ideale Matrix zur Besiedelung
mit Knochen bildenden Zellen.
Tumore
mit Magnetfeldern zerstören
Auf Nanopartikel ganz anderer Art
setzen seit fast zwanzig Jahren die
Arbeitsgruppe „Biomedizinische
Nanotechnologie und Strahlenbiologie“
an der Berliner Charité und
das Unternehmen MagForce® Nanotechnologies
AG. Die Wissenschaftler wenden dabei
magnetische Nanopartikel an, mit denen
sich gezielt Tumorareale über
Magnetfelder erwärmen lassen.
Der
zellschädigende Effekt der Hyperthermie
wird schon seit langer Zeit therapeutisch
genutzt. Das größte Problem
bei den heute angewandten Hyperthermieverfahren
besteht darin, eine homogene Wärmeverteilung
im behandelten Gewebe zu erreichen.
„Mit der Nano-Krebstherapie ist
es erstmals möglich, die Energie
selektiv in das maligne Gewebe zu
steuern“, erläutert Dr.
rer. nat. Andreas Jordan (siehe Interview),
Gründer der MagForce® Technologies
AG. Sind die magnetischen Eisenoxid-Nanopartikel
im Tumor platziert, kann die Zieltemperatur
frei gewählt werden. Dabei werden
Temperaturen zwischen 41 und 45 °C
angewandt, um die Effekte einer Strahlen-
oder Chemotherapie zu verstärken,
oder es wird bei ca. 70°C eine
Thermoablation vorgenommen.
Kontrastreichere
Bilder
Aus der medizinischen Diagnostik sind
bildgebende Verfahren nicht mehr wegzudenken.
Sowohl bei der Computer- als auch
bei der Magnetresonanztomographie
werden häufig Kontrastmittel
eingesetzt, um die diagnostische Aussagekraft
der Untersuchung zu erhöhen.
Viele Kontrastmittel haben allerdings
einen erheblichen Nachteil: Sie verteilen
sich gleichmäßig in den
Körperhöhlen, in die sie
injiziert wurden und verschwinden
mit der Geschwindigkeit wieder, mit
der sie zum Beispiel durch das Blut
fortgerissen werden.
Liegen
die Partikel des Kontrastmittels in
Nanoformat vor, lassen sie sich an
Antikörper koppeln, die sich
nur an bestimmte Zellen binden und
sie markieren. Verändert man
die Nanopartikel nun so, dass sie
sich aufgrund ihrer magnetischen Eigenschaften
in der Magnetresonanztomographie nachweisen
lassen, erhält man Nanokontrastmittel,
mit denen sich spezielle medizinische
Fragestellungen beantworten lassen.
So könnte man Tumorzellen in
einer Untersuchung sowohl markieren
als auch charakterisieren, wodurch
sich sofort eine chirurgische und
onkologische Therapie ableiten ließe.
Auch
in die Kardiologie halten Nanokontrastmittel
Einzug. Um Stenosen von Koronararterien
darzustellen, wird heute meist die
Röntgenangiographie oder die
Doppler-Bildgebung angewandt. Diese
Untersuchungen versagen jedoch vielfach,
wenn es um den Nachweis instabiler
oder vulnerabler Plaques geht. In
der Entwicklung ist ein spezielles
Kontrastmittel, das winzige Eisenpartikeln
mit einem Durchmesser von weniger
als sieben Nanometern enthält.
Ihr Eisenkern reagiert deutlich auf
den starken Magnetismus eines Magnetresonanz-Systems.
Das Nanokontrastmittel wird zurzeit
in einer Phase-II-Studie an der Berliner
Charité untersucht.
Einfachere
Analytik
Auch die Arbeit des Labormediziners
und des Pathologen verändert
sich durch Nanotechnologie: Um ein
Gewebe auf eventuell entartete Zellen
zu untersuchen, werden bisher Fluoreszenzfarbstoffe
eingesetzt und mit Antikörpern
gekoppelt. Sie binden nur dann an
eine Gewebeprobe, wenn der Antikörper
zu den Merkmalen der Zelle passt.
Bestrahlt
man die Gewebeprobe nach der Behandlung
mit Licht einer bestimmten Wellenlänge,
wird der Farbstoff angeregt und leuchtet
kurz in einer charakteristischen Farbe
auf. Je nachdem, ob und wie intensiv
der Farbstoff auf der Probe gebunden
ist, kann man Eigenschaften der Zelle
sichtbar machen. Doch der große
Nachteil dieser Methode liegt darin,
dass sich Farbstoffe nur von einer
bestimmten Wellenlänge anregen
lassen. Verschiedene Merkmale einer
Zelle müssen also nacheinander
untersucht werden.
Die
Nanotechnologie setzt nun sogenannte
Quantenpunkte (Quantum Dots) ein,
Halbleiter-Nanokristalle aus einigen
hundert oder tausend Atomen, die sich
beispielsweise mit Antikörpern
verknüpfen lassen. Gegenüber
den üblichen Fluoreszenzfarbstoffen
weisen sie einige Vorteile auf: Als
anorganische Moleküle sind sie
stabiler und können länger
beobachtet werden als die rasch zerfallenden
organischen Farbstoffe. Zudem lassen
sich Quantenpunkte in vielen Farben
produzieren und gleichzeitig in einer
Probe untersuchen.
Bei
den in-vitro-diagnostischen Verfahren
stehen insbesondere Gold-Nanopartikel
im Vordergrund. Die Gold-Partikel
mit Durchmessern im Bereich von 5-60
nm können leicht mit DNA-Molekülen
verknüpft und für einfach
abzulesende DNA-Assays genutzt werden.
Herzklappen
für Kinder
Im Rahmen eines Sonderforschungsbereichs
erforscht die medizinische Hochschule
Hannover sowie das Leibniz-Forschungslaboratorien
für Biotechnologie und künstliche
Organe (LEBAO) „Tissue Engineering“
im Bereich der Herzchirurgie mit gutem
Erfolg: Im Jahr 2002 wurde dort erstmals
zwei Kindern mit einer Hypoplasie
der Pulmonalklappen erfolgreich ein
spezielles Implantat eingesetzt: Dazu
waren aus einer humanen Klappe sämtliche
Zellen entfernt worden und mit aus
dem Blut der kleinen Patienten gewonnenen
endothelialen Vorläuferzellen
besiedelt worden.
Der
Vorteil dieser Methode: Die Bio-Herzklappe
wird vom Körper als eigenes Gewebe
anerkannt, die Patienten müssen
daher keine Immunsuppressiva einzunehmen.
Zudem wächst die Bio-Herzklappe
mit, was weitere Operationen überflüssig
macht. Bisher mussten die implantierten
biologischen oder mechanischen Herzklappen,
die ja nicht mit den Kindern mitwachsen,
immer wieder gegen größere
ausgetauscht werden.
Chancen
und Risiken
Doch was passiert auf lange Sicht,
wenn Nanopartikel in unsere Körper
gelangen? Wie wirken sich die Winzlinge
auf die Umwelt aus? Antwort auf diese
Fragen sollen die vom Bundesforschungsministerium
geförderten Projekte „NanoCare“
und „TRACER“ geben.
Ultrafeine
Partikel belasten den menschlichen
Körper nicht erst, seit es Nanoprodukte
gibt. Feinste Stäube werden beispielsweise
bei Verbrennungsprozessen frei gesetzt.
Von der Größe her sind
Nanopartikel und ultrafeine Partikel
identisch; beide haben einen Durchmesser
unter 100 Nanometern.
Während
ultrafeine Partikel jedoch komplizierte
Zusammensetzungen und Strukturen zeigen,
verfügen Nanopartikel über
einen gezielten Aufbau und sind meist
reaktionsfreudiger. Zwar wird das
in der technischen Anwendung gerade
gesucht, doch kann durch die höhere
Reaktionsbereitschaft auch Gewebe
geschädigt werden. Entzündungen,
allergische Reaktionen, Tumore sowie
Störungen des Herz-Kreislaufsystems
könnten die Folge sein.
Risiken
sehen Fachleute weniger bei Nanopartikeln
wie Titandioxid, das beispielsweise
in Sonnencreme eingesetzt wird, sondern
bei Nanofasern. Dabei werden bei der
Herstellung besondere Vorsichtsmaßnahmen
angewandt wie eine Produktion im Reinraum
und die Verwendung spezieller Filter.
Für den Nanoexperten Prof. Heckl
steht außer Frage, dass eine
Gesellschaft die Chancen und Risiken
einer neuen Technologie offen diskutieren
müsse.
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