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Medizinische
Genetik weist neue Horizonte
In Diagnostik und Therapie
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Medizinische
Genetik weist neue Horizonte In Diagnostik
und Therapie
Die Chipdiagnostik ermöglicht
heute auf der Basis der DNA-Microarray-Technologie
parallel die Analyse tausender Gene.
Auf einem Mikrochip kann ein komplettes
Genom mit 30.000 bis 60.000 Genen
bzw. Transkripten erfasst werden.
Tausende bis zehntausende spezifischer
DNA- bzw. RNA-Sequenzen können
also auf einem miniaturisierten Glas-
oder Siliziumträger (Microarray
= 1 – 2 cm²) identifiziert
werden. Das "Expressions-Profiling"
in der klinischen Praxis wird in Zukunft
auf dieser Basis die Identifizierung
neuer "Seitenwege" des Stoffwechsels,
bisher unbekannter pathogenetischer
Mechanismen, von Indikatoren für
die individuelle Prognose und von
"drug-targets" für
viele Krankheiten ermöglichen.
Damit dürfte die Einführung
völlig neuer Behandlungsstrategien
in wenigen Jahren nicht mehr unwahrscheinlich
sein.
In
der Onkologie zeichnen sich bereits
erste Ergebnisse ab, so bei der Differenzierung
von akuter lymphatischer Leukämie
(ALL) versus akute myeloische Leukämie
(AML). Aus der Expression von 6.817
Genen identifizierten Golub et al.
(Science 1999, 286:531) ca. 50 "prädiktivste"
Gene und klassifizierten 36 von 38
"unbekannten" Leukämien
korrekt, unabhängig von histologischer
oder histochemischer Diagnose. Im
Falle des Non-Hodgkin-Lymphoms (diffuse
large B-Cell-Lymphoma) identifizierten
Alzeh et al. (Nature 2001, 403:503)
prognostische Subgruppen von hoher
klinischer Relevanz, die bisher auf
morphologischer oder klinischer Basis
schwer zu klassifizieren waren. Auf
ähnliche Weise konnten Sørlie
et al. (PNAS 2001, 98:10869) im Falle
von Brustkrebs die klinische Bedeutung
von Tumorsubklassen verifizieren.
Im
Zuge des im Jahr 2000 gestarteten
Cancer Genome Project (CGP) erfolgt
eine systematische Genom-weite Suche
nach Krebsgenen. Dabei konnte z. B.
erstmals nachgewiesen werden, dass
zwei Drittel der malignen Melanome
Mutationen in einem einzigen Gen zeigen.
Das Gen BRAF ist in 66 Prozent der
malignen Melanome mutiert, aber auch
in 10 Prozent der Kolonkarzinome und
zu einem niedrigeren Prozentsatz in
anderen Tumorarten. Die systematische
Suche nach einem Medikament, das in
der Lage ist, durch Blockierung des
BRAF-Gens das Krebswachstum zu stoppen,
hat bereits begonnen.
Im
Rahmen des CGP sind bereits alle Gene,
die bei 48 Krebsformen des Menschen
eine Rolle spielen, untersucht worden.
Über 1.500 Krebszelllinien sind
gesammelt worden und werden mit normalen
Zellen verglichen. Von der Identifikation
der bei unterschiedlichen Karzinomen
beteiligten Gene versprechen sich
die Forscherteams des Cancer Genome
Projects eine Revolution in der Krebsbehandlung.
Gen-Varianten
bei Brustkrebs
Seit einigen Jahren ist bereits bekannt,
dass die Trägerinnen der Gene
BRCA1 und BRCA2 einem erheblich erhöhten
Risiko unterliegen, an Brustkrebs
zu erkranken. Vor diesem Hintergrund
ist sogar die Vornahme einer "präventiven"
Brustamputation vorgeschlagen und
in einer Reihe von Fällen bereits
praktiziert worden. Davor ist mit
Recht gewarnt worden, weil kein zwingender
Zusammenhang zwischen dem Vorhandensein
dieser Gene und der Entwicklung eines
Mammakarzinoms bei der betroffenen
Frau besteht.
Mittlerweile
hat sich herausgestellt, dass auch
das Gen ATM eine wichtige Rolle bei
der Entstehung von Brustkrebs spielt.
Bei bis zu 20 Prozent aller Patientinnen
mit einer Häufung von Brustkrebs
in der Familie ist das ATM-Gen verändert
mit einer fatalen Konsequenz: Mehr
als die Hälfte der Frauen, bei
denen dieses Gen mutiert ist, entwickelt
vor dem 70. Lebensjahr einen Brustkrebs.
Andererseits
übernimmt das intakte ATM-Gen
eine wichtige Aufgabe, weil es Chromosomenbrüche
repariert, die auch durch Strahlung
ausgelöst werden können.
Liegen Mutationen auf beiden Kopien
des ATM-Gens vor – eine Kopie
von der Mutter, eine vom Vater –,
so entsteht ein Strahlensensibilitäts-Syndrom
(Ataxia teleangiectatica). Falls nur
eine Kopie des ATM-Gens mutiert ist,
so besteht bei den Trägerinnen
eine Veranlagung zu Brustkrebs. In
den bisher darauf untersuchten Familien
besteht im Vergleich zur Durchschnittsbevölkerung
ein ca. 15fach höheres Erkrankungsrisiko.
Möglicherweise
ergibt sich aus diesen Erkenntnissen
einer internationalen Arbeitsgruppe
um G.Chevenix-Trench (Sydney) –
an der auch Forscher der Medizinischen
Hochschule Hannover beteiligt sind
– eine Optimierung der Strahlentherapie:
Da Körperzellen mit einem mutierten
ATM-Gen Strahlenschäden nicht
reparieren können, wird mit einer
Strahlentherapie der Tumor durch Röntgenstrahlen
stärker angegriffen. Diese Erkenntnis
dürfte auf die verbesserten Heilungschancen
betroffener Patientinnen – in
Deutschland ist etwa jede 150te Frau
Trägerin des mutierten ATM-Gens
– erhebliche Auswirkungen haben.
"Genetisches
Risikoprofil" von Krankheitsrisiken?
Das traditionelle Risikofaktoren-Konzept
für Volkskrankheiten wie Arteriosklerose,
Hypertonie, Diabetes mellitus, Herzinfarkt,
obstruktive Lungenerkrankungen und
andere dürfte durch weitere Erkenntnisse
der Genomdiagnostik in hohem Maße
ergänzt werden. Bioinformatiker
gehen heute von ca. 5 Millionen SNP's
(Single Nucleotide Polymorphisms),
die unter anderem als Prädiktoren
bestimmter Krankheitsrisiken in Frage
kommen. So stünde in Zukunft
mit der Genotypisierung auf der Basis
von SNP-Chips eine Art "genetisches
Risikoprofil" von Krankheitsrisiken
zur Verfügung.
Abzuleiten
wäre daraus für die Zukunft
letztlich auch die Möglichkeit
einer spezifischen Therapie für
einen individuellen Genotyp. Die individuelle
Prognose könnte innerhalb kurzer
Zeit (in wenigen Tagen) bestimmt werden.
Die Möglichkeit, die genetische
Information eines Individuums auf
einem Mikrochip zu speichern und auf
dieser Basis das Screening individueller
genetischer Profile ("Gesundheitscheck
per Mikrochip") durchzuführen,
erscheint faszinierend, birgt jedoch
auch erhebliche Brisanz in sich. Daher
sind vor einer allgemeinen Anwendung
solcher neuer Technologien noch eine
Vielzahl ethischer und rechtlicher
Probleme zu klären.
Cave:
Komplexer genetischer Hintergrund
Aus der Sicht von Bioinformatikern
bestehen noch erhebliche Probleme
für den Einsatz der Chipdiagnostik
in der Praxis. H.-G. Klein (Martinsried)
hat in dem Zusammenhang genannt:
Hohe Komplexität der Daten (z.
B. ergeben sich aus 3 SNP's 27 mögliche
Allelkombinationen),
fehlende
mathematische Algorithmen für
multiple allelische Risikoberechnungen,
fehlende
multiparametrische prospektive Studien
oder Familienstudien zur Feststellung
der Genotyp-Phänotyp-Korrelation,
fehlende
Validierung von SNP-Markern in den
vorhandenen Studien.
Angesichts
der vielfältigen Möglichkeiten
der Entwicklung eines Phänotyps
als Resultat von Genotyp und der Einwirkung
von Umwelteinflüssen ist vor
einseitigen Wertungen einer Chipdiagnostik
zu warnen. Die Problematik wird besonders
deutlich, wenn man die großen
Unterschiede zwischen monogenen und
polygenen, multifaktoriellen Krankheiten
(mit komplexem genetischem Hintergrund)
in Betracht zieht:
Monogene
Erkrankungen sind relativ selten (ca.
5 – 10 Prozent der Krankheitsfälle):
Mutationen des betroffenen Gens weisen
eine hohe Phänotyp-Penetranz
und eine geringe Phänotyp-Variabilität
auf, unterliegen allenfalls einer
geringen Modifikation durch die Umwelt,
während die Familienanamnese
sehr informativ ist.
Multifaktorielle
Erkrankungen mit komplexem genetischem
Hintergrund sind dagegen sehr häufig
(ca. 90 – 95 Prozent der Fälle);
ihnen liegen meist SNP's zugrunde
und es sind mehrere Gene betroffen.
Die Phänotyp-Penetranz ist gering
bei hoher Phänotyp-Variabilität,
es erfolgt eine starke Modifikation
seitens der Umwelt, während die
Familienanamnese wenig informativ
ist.
Typisch für monogene Erkrankungen
sind beispielsweise familiäre
Hypercholesterinämie, Liddle-Syndrom,
familiäre adenomatöse Polyposis
und familiäre "early-onset"-Demenz
vom Alzheimer-Typ.
Typisch
für multifaktorielle Erkrankungen
mit komplexem genetischem Hintergrund
sind beispielsweise Arteriosklerose,
Diabetes mellitus, Hypertonie, sporadische
Tumorleiden und sporadische Fälle
von M. Alzheimer.
Vereinfacht
dargestellt, wirken sich die unterschiedlichen
Einflussgrößen (Gene, Umwelt)
in ganz bestimmtem Maße auf
die Häufigkeit und Phänotyp-Penetranz
der angeführten Krankheiten aus.
Angesichts der komplexen und im Einzelfall
meist schwierig zu definierenden Umwelteinflüsse
kommen Ansätze zur Validierung
bestimmter SNP-Parameter zu teilweise
sehr unterschiedlichen Resultaten,
vergleichbar auch mit den oft kontrovers
diskutierten Ergebnissen epidemiologischer
Studien. Dies gilt z.B. für die
Assoziation von Polymorphismen in
Genen, die im Metabolismus von Hormonen
eine Rolle spielen, zum Auftreten
von Brustkrebs.
Ethische
und rechtliche Probleme
Die Interpretierbarkeit genetischer
Daten stellt derzeit noch die größte
Herausforderung für die Anwendung
der Chipdiagnostik dar. H.-G. Klein
hat jedoch auch auf erhebliche Probleme
aus ärztlich-ethischer Sicht
hingewiesen:
Schwierige Beratungssituation für
den Arzt (Aussagekraft der Analyse,
Information von Verwandten und Kindern,
Haftung),
fehlende
rechtliche Grundlagen (Datenschutz
bei Durchführung der Analysen
außerhalb des ärztlichen
Labors),
Vermischung
von gut etablierten und nicht validierten
Markern auf einem Chip (Glaubwürdigkeit
der molekulargenetischen Diagnostik),
Verwässerung
des Vergütungsanspruchs von betroffenen
Familien für Analysen mit klarer
Indikation.
Die
Chipdiagnostik stellt daher heute
noch eine große Herausforderung
für die Bioinformatik wie für
die klinische Medizin dar. Es ist
sicher sinnvoll, das Problembewusstsein
bei Klinikern und praktizierenden
Ärzten frühzeitig zu wecken.
Das neue diagnostische Werkzeug bedarf
jedoch noch erheblicher Anstrengungen
seitens der Forschung und der Qualitätssicherung,
bis es praxisreif ist.
Genanalysen
zur Optimierung der Arzneibehandlung
Auch die klinische Pharmakologie hat
durch die Genomdiagnostik wesentliche
neue Impulse erfahren, woraus sich
die neue Disziplin Pharmakogenetik
als anwendungsorientierte Tochter
der Pharmakogenomik entwickelt hat.
Es hat sich gezeigt, dass eine exakte,
optimale Dosierung von Medikamenten
bei individuellen Patienten allein
auf der Basis von Körpergewicht,
Lebensalter, Nieren- und Leberfunktion
nicht immer möglich ist. Mit
Hilfe neuer gentechnischer Verfahren
kann man heute vielmehr Patienten
mit veränderter Aktivität
der für den Stoffwechselabbau
verantwortlichen Enzyme abgrenzen.
Molekulargenetische Testsysteme sollen
in diesem Sinne dazu dienen, die individuelle
Reaktion eines Patienten auf die Gabe
eines bestimmten Arzneimittels vorherzusagen.
So benötigt man z. B. bei einem
bestimmten Antidepressivum je nach
genetisch bedingter Geschwindigkeit
der Verarbeitung im Stoffwechsel ("fast
metabolizer" versus "slow
metabolizer") Dosen zwischen
10 und 500 mg pro Tag. Von enormer
Bedeutung sind solche Unterschiede
der Metabolisierung insbesondere für
Pharmaka von geringer therapeutischer
Breite. Das Auftreten unerwünschter
Arzneimittelwirkungen bei bestimmten
Patienten dürfte nicht selten
auf dieser Basis zu erklären
sein.
Heute
liegt zu dieser Problematik bereits
eine Fülle von Einzelstudien
vor. Nach I. Cascorbi (Greifswald)
erscheint es bereits heute sinnvoll,
in bestimmten Fällen zur Dosisfindung
vorab eine Genotypisierung vorzunehmen.
Als Kriterien dafür nennt der
Pharmakologe:
Das Pharmakon wird überwiegend
polymorph metabolisiert.
Das
Pharmakon weist eine enge therapeutische
Breite auf
Die
Therapie erfolgt längerfristig.
Der
Zusammenhang zwischen Genotyp und
klinischem Outcome ist gesichert.
Die
Relevanz einer solchen Genotypisierung
lässt sich gut am Beispiel von
Tolbutamid zeigen, dessen Metabolisierung
vom CYP2C9-Genotyp abhängig ist.
Um die Gefahr einer Hypoglykämie
auszuschalten oder zumindest erheblich
zu verringern, ist eine individuelle
Dosisanpassung erforderlich. Bei einer
Referenzdosis von 500 mg Tolbutamid
empfehlen beispielsweise Meisel et
al. (Clin Chem Lab Med 2000, 38:869-876)
bei schwacher Metabolisierung eine
Dosierung von 30 Prozent, bei normaler
Metabolisierung von 50 Prozent und
bei extensiv rascher Metabolisierung
von 130 Prozent.
Die
Wirksamkeit eines Medikamentes unterliegt
im Hinblick auf Pharmakokinetik (Transport,
Enzyme) wie auf Pharmakodynamik (Rezeptoren,
Signalübertragung) stets komplexen
pharmakogenetischen Kriterien. Metabolismus/Pharmakokinetik
allein können daher in der Regel
keine ausreichende Grundlage für
Therapieentscheidungen geben.
Sonderfall
Frau
Wenige Daten gibt es derzeit noch
für Geschlechtsunterschiede in
Transport, Biotransformation und Sekretion
von Arzneimitteln. Relativ gut belegt
sind beispielsweise Geschlechtsunterschiede
in der Pharmakokinetik von Ethylalkohol
bei Frauen gegenüber Männern.
Frauen weisen im Vergleich zu Männern
eine kürzere Halbwertzeit, ein
kleineres Verteilungsvolumen und höhere
Toxizität auf. Unterschiede in
der Metabolisierung von Arzneimitteln
bei Mann und Frau bezeichnet G.Emons
(Göttingen) andererseits als
moderat im Hinblick auf das Ausmaß
individueller Dosisanpassungen aufgrund
anderer Kriterien wie Alter (Dosisanpassung
bis zu 5fach und mehr), Nierenfunktionsstörungen
(10fach und mehr), Leberfunktionsstörungen
(5fach und mehr), Geschlecht (bis
1,5fach?, schlecht dokumentiert),
Arzneimittelwechselwirkungen (10fach
und mehr). Die moderne Arzneimittelforschung
hat gezeigt, dass die Pharmakokinetik
in hohem Maße determiniert wird
durch spezifische Transportproteine,
deren Expression in Darm, Leber, Niere,
Blut-Hirn-Schranke individuell sehr
variabel ist, teils genetisch determiniert,
teils durch Sexualsteroidhormone und
demnach geschlechtsspezifisch reguliert.
Bisher liegen zu dieser wichtigen
Thematik allerdings nur wenig schlüssige
und medizinisch anwendbare Daten vor.
Bestehende Wissensdefizite gehen zum
Teil auf eine alte Tendenz zurück,
außerhalb der Gynäkologie
Frauen von der Teilnahme an Arzneimittelstudien
auszuschließen. Als Begründungen
wurden vor allem ins Feld geführt:
Frauen erzeugen vermeidbare Variabilität
("Hormonschwankungen"),
Schutz vor Fruchtschäden. Informationsdefizite
zum Metabolismus der Frau hat Emons
bei fast allen Präparategruppen
ausgemacht. Bei den vorliegenden Studien
ist die statistische Power oft zu
gering, Altersunterschiede (vor/nach
der Menopause) und Zyklusabhängigkeit
sind nicht berücksichtigt. Durch
Aufarbeitung des bestehenden Wissendefizits
seien erhebliche gesundheitliche Gewinne
für Frauen zu erwarten, argumentiert
Emons. Im Hinblick auf die Lebenserwartung
träfe dies vor allem auf die
kardiovaskuläre Arzneitherapie
(Beta-Blocker, ACE-Hemmer, Diuretika)
und die Onkologie (diverse Zytostatika)
zu, im Hinblick auf die Lebensqualität
z. B. auf die Behandlung des Asthma
bronchiale und die antidepressive
Behandlung. Betroffen sind hier in
erster Linie Präparategruppen
mit relativ geringer therapeutischer
Breite, wo also ein 1,5facher Unterschied
in der Pharmakokinetik Bedeutung hat.
Innovationen
umsetzen in medizinische Praxis
Die Erforschung genetischer Polymorphismen
kennzeichnet erst den Beginn einer
Entwicklung, durch die Diagnostik
und Therapie ergänzt und erweitert
werden können. Als vordringliche
Ziele nennt H.-G. Klein (www.medizinische-genetik.de):
Identifikation von Risikopopulationen,
um sinnvolle krankheitsvorbeugende
Maßnahmen einzuleiten,
Zuführung
von bereits Erkrankten zu einer exakteren
Diagnose auf der Basis des Genotyps,
effizientere
Abstimmung therapeutischer Maßnahmen
auf die individuellen Bedürfnisse
des Patienten.
Derzeit
gibt es immerhin eine Reihe genetischer
Marker, deren Einsatz schon zum jetzigen
Zeitpunkt sinnvoll erscheint. Gefordert
ist weiterhin eine enge Kooperation
zwischen Exponenten der genetischen
Forschung und Ärzten in Klinik
und Praxis. Die Anbieter genetischer
Diagnostik müssen erforderliche
Qualitätsstandards im Sinne einer
"Evidence-based Medicine"
einhalten und sich so auf gesicherter
wissenschaftlicher Basis bewegen.
Das ist heute noch nicht in allen
Fällen gewährleistet. So
gibt Klein aus Anlass einer teils
polemisch geführten Diskussion
unter Gynäkologen in einer Übersicht
zu dieser Thematik (Frauenarzt 44
(2003) 1:30-38) am Ende zu bedenken:
"In Ermangelung derzeit verpflichtend
geltender Qualitätsstandards
sowohl im technischen als auch wissenschaftlich-recherchierenden
Bereich unterliegt die Anforderung
und Interpretation genetischer Analysen
in besonderem Maße der ärztlichen
Verantwortung. Die meisten medizinischen
Innovationen wurden anfangs heftig
und kontrovers diskutiert. Durchgesetzt
hat sich letztlich jedoch immer das,
was dem Patienten nachweislich hilft."
Über
die derzeitigen Möglichkeiten
der genetischen Diagnostik und die
voraussichtliche weitere Entwicklung
äußerte sich Dr. H.-G.
Klein in einem Interview .
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